급성 림프 아 구성 백혈병 - Acute lymphoblastic leukemia

급성 림프 아 구성 백혈병
다른 이름들 급성 림프 구성 백혈병, 급성 림프 구성 백혈병
Acute leukemia-ALL.jpg
전구 B 세포 ALL을 가진 사람의 골수 흡인 도말 검사. 큰 보라색 세포는 림프 모세포입니다.
전문 혈액학 , 종양학
조짐 피곤함, 옅은 색, 발열, 쉽게 출혈 또는 멍, 뼈 통증, 림프절 비대 [1]
합병증 감염 , 종양 용해 증후군 [2] [3]
일반적인 발병 2 ~ 5 세 [4]
종류 B 세포 ALL , T 세포 ALL [2]
원인 보통 알려지지 않음 [5]
위험 요소 ALL, 다운 증후군 , 판 코니 빈혈 , 모세 혈관 확장 실조 , 클라인 펠터 증후군 , 높은 출생 체중 , 상당한 방사선 노출을 가진 일란성 쌍둥이 [6] [5] [1]
진단 방법 혈액 검사골수 검사 [3]
감별 진단 전염성 단핵구증 , 급성 골수성 백혈병 , 림프 모구 림프종 , 재생 불량성 빈혈 [3]
치료 화학 요법 , 줄기 세포 이식 , 방사선 요법 , 표적 요법 [1]
예지 어린이 : 5 년 생존율 90 % [2]
성인 : 5 년 생존율 35 % [7]
회수 어린이 1,750 명 중 1 명 [4] [8]
사망자 111,000 (2015) [9]

급성 림프 구성 백혈병 ( ALL )은 인 림프 라인혈액 세포 의 큰 숫자의 개발을 특징으로 미성숙 림프구 . [1] 증상으로는 피곤함, 창백한 피부색, 발열 , 쉽게 출혈 또는 멍, 림프절 비대 , 뼈 통증 등이 있습니다. [1] 이 AS 급성 백혈병 , ALL은 빠르게 진행되고, 방치하는 경우 몇 주 또는 몇 달 내에 보통 치명적이다. [10]

대부분의 경우 원인을 알 수 없습니다. [2] 유전 적 위험 인자는 다운 증후군 , Li-Fraumeni 증후군 , 또는 제 1 형 신경 섬유종증을 포함 할 수 있습니다 . [1] 환경 위험 요소에는 상당한 방사선 노출 또는 이전 화학 요법 이 포함될 수 있습니다 . [1] 전자기장 이나 살충제 에 대한 증거 가 불분명합니다. [4] [6] 일반에게 비정상적인 면역 반응 일부 가설 감염이 트리거 될 수있다. [4] 기본 메커니즘은 여러 유전 적 돌연변이를 포함합니다.그 결과 빠른 세포 분열 . [2] 골수 에있는 과도한 미성숙 림프구 는 새로운 적혈구 , 백혈구혈소판 의 생성을 방해합니다 . [1] 진단은 일반적으로 혈액 검사골수 검사를 기반으로 합니다 . [삼]

ALL은 일반적으로 초기에 처리 화학 요법 초래 목표로 죄 사함 . [2] 그런 다음 일반적으로 수년에 걸쳐 추가 화학 요법이 이어집니다. [2] 뇌로 퍼진 경우 추가 치료에는 척수강 내 화학 요법 또는 방사선 요법 이 포함될 수 있습니다 . [2] 표준 치료 후 질병이 재발하는 경우 줄기 세포 이식을 사용할 수 있습니다. [2] 면역 요법 과 같은 추가 치료법 이 연구되고 있습니다. [2]

모두 2015 년에 전 세계적으로 약 876,000 명의 사람들에게 영향을 받았고 약 111,000 명의 사망자가 발생했습니다. [11] [9] 특히 2 세에서 5 세 사이의 어린이에게 가장 흔하게 발생합니다. [12] [4] 미국에서는 어린이들 사이에서 암과 암으로 인한 사망의 가장 흔한 원인입니다. [2] ALL은 완치 될 최초의 전파 된 암 으로 유명합니다 . [13] 아동의 생존율은 1960 년대 10 % 미만에서 2015 년 90 %로 증가했습니다. [2] 유아 (50 %) [14] 와 성인 (35 %)의 생존율은 여전히 ​​낮습니다 . [7]

징후 및 증상

초기 증상 은 특히 ​​소아에서 비특이적 일 수 있습니다. 백혈병 아동의 50 % 이상이 5 가지 특징 중 하나 이상을 가졌습니다 : 사람이 느낄 수 있는 (64 %), 사람이 느낄 수 있는 비장 (61 %), 안색 창백 (54 %), 발열 (53 %), 멍 (52 %). [15] 또한, 피곤, 팔이나 다리의 통증 및 기분 재발 성 감염, 확대 림프절이 두드러진 특징이 될 수 있습니다. B 증상 발열, 식은 땀, 체중 감소 등이뿐만 아니라 종종 존재한다. [ 인용 필요 ]

수막 침윤으로 인한 두개골 신경 병증과 같은 중추 신경계 (CNS) 증상은 성인의 10 % 미만과 어린이의 5 % 미만, 특히 성숙한 B 세포 ALL (버킷 백혈병)에서 확인됩니다. [16]

ALL의 징후와 증상은 다양하며 다음을 포함합니다. [17]

  • 일반적인 약점과 피곤함
  • 빈혈증
  • 현기증
  • 두통, 구토, 무기력, 목 경직, [18] 또는 뇌신경 마비 [19] (CNS 관련)
  • 잦거나 설명 할 수없는 발열감염
  • 체중 감소 및 / 또는 식욕 감소
  • 과도하고 설명 할 수없는 멍
  • 뼈 통증, 관절 통증 ( "돌풍"세포가 뼈 표면이나 골 수강에서 관절로 퍼져서 발생)
  • 숨가쁨
  • 림프절, 간 및 / 또는 비장 비대
  • 하지 및 / 또는 복부의 움푹 들어간 부종 (부기)
  • 낮은 혈소판 수치 로 인해 피부에 작은 붉은 반점 또는 선인 점상 출혈
  • 고환 확대
  • 종격동 종괴

원인

ALL에서 림프 세포 발달은 림프 모세포 (화살표)에서 멈 춥니 다.

ALL의 암세포는 림프 모세포입니다. 정상 림프 모세포는 림프구 라고도 불리는 성숙하고 감염과 싸우는 B 세포 또는 T 세포로 발전 합니다. 신체의 신호는 림프구의 수를 제어하므로 너무 적거나 너무 많이 생성되지 않습니다. ALL에서는 일부 림프구의 정상적인 발달과 림프구 세포의 수에 대한 제어가 모두 결함이 있습니다. [4] [20]

ALL은 단일 림프 모세포가 혈액 세포 발달 및 증식에 영향을 미치는 유전자에 대한 많은 돌연변이얻을 때 나타납니다 . 어린 시절 ALL에서이 과정은 이러한 유전자 중 일부의 상속으로 임신에서 시작됩니다. 차례로 이러한 유전자는 림프 세포를 개발할 때 더 많은 돌연변이가 발생할 위험을 증가시킵니다. 다운 증후군 과 같은 특정 유전 증후군 은 동일한 효과를 나타냅니다. 질병을 유발할 수있는 충분한 유전 적 돌연변이를 생성하는 데 도움이되는 환경 적 위험 요소도 필요합니다. 환경의 역할에 대한 증거는 어린 시절에 모두 쌍둥이 사이에서 볼 수 있으며, 유 전적으로 일란성 쌍둥이 의 10-15 %에 불과 합니다.모든 것을 가져라. 그들은 동일한 유전자를 가지고 있기 때문에 다른 환경 노출이 왜 한 쌍둥이가 모두를 얻고 다른 쌍둥이는 그렇지 않은지를 설명합니다. [4]

Infant ALL은 1 세 미만의 아기에게 발생하는 드문 변종입니다. KMT2A (이전 MLL ) 유전자 재 배열은 가장 흔하며 출생 전 배아 또는 태아에서 발생합니다. [4] 이 재구성은 유전자 전사를 촉진 의해 통해 혈액 세포 발달 유전자의 발현이 증가 될 후성 변한다. [21] [22] 어린 시절 ALL에의 대비, 환경 적 요인이 중요한 역할을하는 것으로 생각되지 않습니다. KMT2A 재 배열을 제외하고 는 일반적으로 하나의 추가 돌연변이 만 발견됩니다. [4] 더 많은 돌연변이를 만들기 위해 환경 적 노출이 필요하지 않습니다.

위험 요소

유전학

일반적인 유전 위험 인자에는 ARID5B , CDKN2A / 2B , CEBPE , IKZF1 , GATA3 , PIP4K2A 및 드물게 TP53의 돌연변이가 포함됩니다 . 이러한 유전자는 세포 발달, 증식 및 분화에 중요한 역할을합니다. [6] [4] [2] 개별적으로 이러한 돌연변이의 대부분은 ALL 위험이 낮습니다. 한 사람이 이러한 돌연변이 중 여러 가지를 함께 물려받을 때 심각한 질병 위험이 발생합니다. [4]

유전 적 위험 요소의 고르지 않은 분포는 인종 그룹 간의 질병 비율 차이를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, ARID5B 돌연변이는 아프리카 민족에서 덜 일반적입니다. [4]

여러 유전 증후군은 또한 ALL의 위험을 증가시킵니다. 여기에는 다운 증후군 , 판 코니 빈혈 , 블룸 증후군 , X 관련 무 감마 글로불린 혈증 , 중증 복합 면역 결핍증 , Shwachman-Diamond 증후군 , Kostmann 증후군 , 신경 섬유종증 1 형 , 운동 실조-모세관 확장증 , 발작성 야간 혈색소뇨 증 , Li-Fraumeni 증후군이 포함 됩니다. [13] 사례의 5 % 미만이 알려진 유전 증후군과 관련이 있습니다. [7]

드문 돌연변이 ETV6PAX5이 와 ALL의 가족 형태와 관련된 상 염색체 우성 의 패턴을 상속 . [2]

환경

ALL의 출현에 기여하는 환경 노출은 논쟁의 여지가 있으며 지속적인 논쟁의 대상입니다. [6] [4]

핵 낙진으로 인한 높은 수준의 방사선 노출은 백혈병 발병 위험 요소로 알려져 있습니다. [23] 임신 중 X 선 촬영 에서와 같이 방사선 이 적을 경우 질병 위험이 증가 하는지 여부 는 아직 결정적이지 않습니다. [6] 임신 중 X 선 촬영과 ALL 사이의 연관성을 확인한 연구에서는 위험이 약간 증가하는 것으로 나타났습니다. [4] 전력선에서 강한 전자기 방사선에 노출되면 ALL 위험이 약간 증가합니다. 이 결과는 전자기 방사선과 암을 연결하는 인과 메커니즘이 알려져 있지 않기 때문에 의문을 제기합니다. [6] [4]

높은 출생 체중 (4000g 또는 8.8lbs 이상)도 약간의 위험 증가와 관련이 있습니다. 높은 출생 체중을 ALL에 연결하는 메커니즘도 알려져 있지 않습니다. [6]

증거에 따르면 이차 백혈병에피 포도 필로 톡신사이클로 포스 파 미드 와 같은 특정 유형의 화학 요법으로 치료받은 개인에서 발생할 수 있습니다 . [6] [24]

감염

인플루엔자 와 같은 일반적인 감염 이 ALL의 출현을 간접적으로 촉진 할 수 있다는 몇 가지 증거가 있습니다. [6] [4] , 지연 감염 가설 상태 유전 적 위험 인자와 직접 감염 비정상적인 면역 반응의 모든 결과. 제한된 질병 노출로 인해 면역 체계의 발달이 지연되면 림프구가 과도하게 생성되고 질병 중에 돌연변이율이 증가 할 수 있습니다. 여러 연구에서 조기에 질병에 더 많이 노출 된 어린이의 ALL 비율이 낮다는 사실을 확인했습니다. 탁아소에 다니는 아주 어린 아이들은 ALL의 비율이 낮습니다. 질병 노출과 ALL을 조사한 다른 많은 연구의 증거는 결정적이지 않습니다. [6] 일부 연구자들은위생 가설 . [25]

기구

몇 가지 특징적인 유전 적 변화로 인해 백혈병 림프 모세포가 생성됩니다. 이러한 변화에는 염색체 전좌 , 염색체 내 재 배열 , 백혈병 세포의 염색체 수 변화, 개별 유전자의 추가 돌연변이가 포함됩니다. [2] 염색체 전좌는 한 염색체에서 다른 염색체로 큰 영역의 DNA를 이동시키는 것을 포함합니다. 이 움직임 세포 분열촉진하는 한 염색체 유전자 를 다른 염색체 의보다 적극적으로 전사 된 영역 으로 배치 할 수 있습니다 . 결과는 더 자주 분열하는 세포입니다. 이것의 예는 C-MYC 의 전위를 포함합니다 .전사 인자 그 옆의 증가, 세포 분열에 이르게, 면역 글로불린 무거운 - 또는 경쇄 유전자 인핸서 증가로 이어지는 C-MYC의 발현 증가 및 세포 분열. [2] 염색체 구조의 다른 큰 변화는 두 유전자를 서로 바로 옆에 배치 할 수 있습니다. 그 결과 일반적으로 분리 된 두 단백질이 새로운 융합 단백질로 결합 됩니다. 이 단백질은 암 발병을 촉진하는 새로운 기능을 가질 수 있습니다. 이것의 예는 포함 ETV6 - RUNX1의 융합 유전자를 결합한 혈구 개발하고 장려 두 요인 BCR을 -필라델피아 염색체 ABL1 융합 유전자. BCR - ABL1 은 빈번한 세포 분열을 유발하는 항상 활성화 된 티로신 키나아제암호화합니다. 이러한 돌연변이는 성장 인자 가없는 경우에도 더 자주 분열하는 세포를 생성합니다. [4] [2]

B 세포 ALL의 다른 유전 적 변화에는 백혈병 세포 내 염색체 수의 변화가 포함됩니다. 높은 과다 배체라고하는 최소 5 개의 추가 염색체를 얻는 것이 더 일반적으로 발생합니다. 드물게 염색체가 손실되는 경우는 저 배수성 ( hypodiploidy ) 이라 불리며 예후가 더 나빠집니다. B 세포 ALL의 추가적인 일반적인 유전 적 변화는 PAX5IKZF1에 대한 유전되지 않은 돌연변이를 포함 합니다. [2] T-cell ALL에서 LYL1 , TAL1 , TLX1 , TLX3 재 배열이 발생할 수 있습니다. [4]

이러한 유전 적 변화가 단일 림프 모세포에 충분히 존재할 때 모든 결과가 나타납니다. 예를 들어, 아동기 ALL에서는 하나의 융합 유전자 전위가 종종 6-8 개의 다른 ALL 관련 유전 적 변화와 함께 발견됩니다. [4] 초기 백혈병 림프구는 자신을 과도하게 많은 수의 새로운 림프구로 복제하며, 이들 중 어느 것도 기능하는 림프구로 발전 할 수 없습니다. 이러한 림프 모세포는 골수에 축적되어 림프절 , 종격동 , 비장 , 고환같은 신체의 다른 부위로 퍼져 질병의 일반적인 증상을 유발할 수 있습니다. [2]

진단

ALL 진단 은 철저한 병력, 신체 검사 , 전체 혈구 수 , 혈액 도말 검사로 시작됩니다. ALL의 많은 증상이 일반적인 질병에서 발견 될 수 있지만, 지속적이거나 설명 할 수없는 증상은 암의 의혹을 불러 일으 킵니다. 병력 및 검사의 많은 기능이 ALL에만 국한되지 않기 때문에 추가 검사가 종종 필요합니다. 순환하는 혈액에서 많은 수의 백혈구와 림프 모세포는 골수에서 림프 세포의 빠른 생성을 나타 내기 때문에 ALL에 대해 의심 스러울 수 있습니다. 이 숫자가 높을수록 일반적으로 예후가 나빠집니다. [26] 초기 발현시 백혈구 수는 상당히 다를 수 있지만 순환 림프 모세포는 말초 혈액 도말 에서 볼 수 있습니다.대부분의 경우. [5]

골수 조직 검사는 일반적으로 백혈병 lymphoblasts되는 모든 세포의> 20 %로, 전체의 결정적인 증거를 제공합니다. [27] 요추 천자 (또한 척추 탭으로서 알려진) 척주 여부를 결정할 수 침입 하였다. 뇌 및 척주 침범은 요추 천자에서 백혈병 세포의 확인을 통해 또는 위에서 설명한 CNS 백혈병의 임상 징후를 통해 진단 할 수 있습니다. 이상을 보일 수있는 실험실 검사에는 혈구 수, 신장 기능, 전해질 및 간 효소 검사가 포함됩니다. [17]

병리학 적 검사, 세포 유전학 (특히 필라델피아 염색체 의 존재 ) 및 면역 표현형 은 백혈병 세포가 골수 모세포 (호중구, 호산구 또는 호염기구)인지 림프구 ( B 림프구 또는 T 림프구 )인지를 확인합니다. 골수 샘플에 대한 세포 유전 학적 검사는 질병을 분류하고 질병 진행 과정이 얼마나 공격적인지 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다. 다른 돌연변이는 더 짧거나 더 긴 생존과 관련이 있습니다. 면역 조직 화학 검사는 밝힐 수 TDT 또는 CALLA을백혈병 세포 표면의 항원. TdT는 pre-T 및 pre-B 세포의 발달 초기에 발현되는 단백질 인 반면 CALLA 는 모든 사례의 80 %와 CML 의 "폭발 위기"에서 발견되는 항원 입니다.

의료 영상 (예 : 초음파 또는 CT 스캔 )은 일반적으로 , 간, 비장, 림프절, 뇌, 신장 및 생식 기관과 같은 다른 기관의 침범을 찾을 수 있습니다 . [28]

면역 표현형

세포 형태 및 세포 유전학 외에도 세포 표면에서 발현되는 단백질을 식별하는 데 사용되는 실험실 기술인 면역 표현형 은 ALL 진단의 핵심 구성 요소입니다. 면역 표현형 분석 의 바람직한 방법은 유세포 분석을 통한 것 입니다. ALL의 악성 림프 모세포 에서 세포 표면 말단 데 옥시 뉴 클레오 티딜 트랜스퍼 라제 (TdT)의 발현은 악성 림프구 세포를 반응성 림프구 , 체내 감염에 정상적으로 반응하는 백혈구 세포와 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다 . 반면, 골수성 마커 인 골수로 페 록시 다 아제 (MPO)는혈통은 일반적으로 표현되지 않습니다. 전구체 B 세포와 전구체 T 세포가 동일하게 보이기 때문에 면역 표현형 검사는 ALL의 아형과 악성 백혈구의 성숙도를 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 면역 표현형과 성숙 단계에 따라 결정된 ALL의 아형. [5]

B 세포 계통 T 세포 계통
pre-pre-B ALL (pro-B-ALL) 전구체 T- ALL
공통 ALL 성숙 T 세포 ALL
pre-B ALL
성숙한 B 세포 ALL (Burkitt 백혈병-FAB L3)

세포 표면 마커, 특히 CD 또는 분화 마커 클러스터에 대한 광범위한 단일 클론 항체 패널은 계통별로 세포를 분류하는 데 사용됩니다. 아래는 B 세포 및 T 세포 ALL과 관련된 면역 학적 마커입니다. [29]

면역 학적 마커 B 세포 계통 T 세포 계통
B 세포 계통
CD19, CD22, CD79a + -
CD10 -또는 + (공통 ALL)
세포질 Ig -또는 + (pre-B ALL)
표면 Ig -또는 + (성숙한 B- 셀 ALL)
TdT + +
T 세포 계통
CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8 - +
TdT + +

세포 유전학

세포 유전 학적 분석은 연령대가 다른 ALL의 경우 유전 적 이상의 비율과 빈도가 다른 것으로 나타났습니다. 이 정보는 분류에 특히 유용하며 부분적으로 이러한 그룹의 다른 예후를 설명 할 수 있습니다. 유전자 분석과 관련하여 케이스는 배수성 , 세포의 염색체 세트 수 및 전좌 와 같은 특정 유전 적 이상 에 따라 계층화 될 수 있습니다 . Hyperdiploid 세포는 50 개 이상의 염색체를 가진 세포로 정의되고 hypodiploid는 44 개 미만의 염색체를 가진 세포로 정의됩니다. Hyperdiploid 사례는 좋은 예후를 나타내는 경향이 있지만 hypodiploid 사례는 그렇지 않습니다. [29] ]은 예를 들어, 유년기 B-ALL 가장 일반적인 특정 이상은 t (21 12)는 ETV6- RUNX1의 되는 전위, RUNX1의 유전자의 전사 조절에 관여하는 단백질을 코딩하는 조혈을 , 전좌 및 의해 억압 한 ETV6 - RUNX1의 융합 단백질. [30]

아래는 ALL에서 일부 세포 유전 학적 전좌 및 분자 유전 적 이상 빈도를 보여주는 표입니다 .

세포 유전 학적 전위 분자 유전 적 이상 %
비밀 t (12; 21) TELAML1 융합 [31] 25.4 % [32]
t (1; 19) (q23; p13) E2APBX ( PBX1 ) 융합 [33] 4.8 % [32]
t (9; 22) (q34; q11) BCR-ABL 융합 (P185) [34] 1.6 % [32]
t (4; 11) (q21; q23) MLLAF4 융합 [35] 1.6 % [32]
t (8; 14) (q24; q32) IGH - MYC 융합 [36]
t (11; 14) (p13; q11) TCRRBTN2 융합 [37]

분류

프랑스-미국-영국

역사적으로 2008 년 이전에 ALL은 형태 학적 평가에 크게 의존하는 FAB (French-American-British) 시스템을 사용하여 형태 학적으로 분류되었습니다. FAB 시스템은 크기, 세포질 , nucleoli , basophilia (세포질의 색) 및 vacuolation (거품과 유사한 특성)에 대한 정보를 고려합니다. [38] [39]

FAB 하위 유형 세포 유형 형질 코멘트
모두-L1 T 세포 또는 pre-B 세포 작고 균질 한 (균일 한) 세포
모두-L2 T 세포 또는 pre-B 세포 크고 이기종 (다양한) 세포
모두-L3 B 세포 액포가있는 크고 다양한 세포 성숙한 B 세포 ALL은 Burkitt 백혈병이라고도 불립니다. 일반적으로 표준 요법으로 예후가 좋지 않음

일부 임상의는 여전히 FAB 체계를 사용하여 종양 세포 모양을 설명하지만,이 분류의 대부분은 치료 선택 및 예후 가치에 대한 제한적인 영향으로 인해 포기되었습니다. [40] : 491

세계 보건기구

2008 년에 세계 보건기구의 급성 림프 모 구성 백혈병 분류는 임상 적으로 더 관련이 있고 의미있는 예후 및 치료 결정을 내릴 수있는 분류 시스템을 만들기 위해 개발되었습니다. 이 시스템은 세포 유전학분자 진단 테스트를 통해 발견 된 유전 적, 면역 표현형 , 분자 및 형태 학적 특징의 차이를 인식했습니다 . [41] : 1531–1535 [29] 이 하위 유형은 ALL의 각 특정 사례에 대한 예후와 가장 적절한 치료를 결정하는 데 도움이됩니다.

ALL과 관련된 WHO 하위 유형은 다음과 같습니다. [42]

  • B 림프 모 구성 백혈병 / 림프종
    • 달리 지정되지 않음 (NOS)
    • 재발하는 유전 적 이상
    • t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1
    • t (v; 11q23.3); KMT2A 재배치
    • t (12; 21) (p13.2; q22.1); ETV6-RUNX1
    • t (5; 14) (q31.1; q32.3) IL3-IGH 사용
    • t (1; 19) (q23; p13.3); TCF3-PBX1
    • 과 배수성
    • 저 배수성
  • T 림프 모 구성 백혈병 / 림프종
  • 모호한 혈통의 급성 백혈병
    • 급성 미분화 백혈병
    • 혼합 표현형 급성 백혈병 (MPAL)과 t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1
    • t (v; 11q23.3); KMT2A 재배치
    • MPAL, B / 골수성, NOS
    • MPAL, T / 골수성, NOS

치료

화학 요법을 위한 정맥 내 접근보여주는 ALL을 가진 두 소녀

치료의 목적은 신체에서 검출 가능한 암세포가없는 것으로 정의 되는 지속적인 관해 를 유도하는 것입니다 (일반적으로 골수에서 5 % 미만의 모세포).

지난 수십 년 동안 치료 요법의 효능을 높이기위한 진전이있어 생존율이 증가했습니다. 급성 백혈병에 대한 가능한 치료에는 화학 요법 , 스테로이드 , 방사선 요법 , 집중적 복합 치료 ( 골수 또는 줄기 세포 이식 포함) 및 / 또는 성장 인자가 포함됩니다. [43]

화학 요법

화학 요법은 선택의 초기 치료이며, ALL을 가진 대부분의 사람들은 복합 약물을받습니다. 악성 세포 의 전신 분포로 인해 수술 옵션이 없습니다 . 일반적으로 ALL에 대한 세포 독성 화학 요법은 각 개인에 맞는 여러 항 백혈병 약물을 결합합니다. ALL에 대한 화학 요법은 관해 유도, 강화 및 유지 요법의 세 단계로 구성됩니다.

단계 설명 [44] [45] 대리인 [44] [45]
완화 유도 목표 :
  • 대부분의 종양 세포를 빠르게 죽입니다
  • 골수에서 백혈병 모세포를 5 % 미만으로 줄이고 혈액에서 종양 세포를 제거합니다.
  • 질병의 다른 징후와 증상의 부재를 유도합니다.

치료 시작 후 종양 용해 증후군면밀히 모니터링해야합니다.

치료 첫 2 주 이내에 혈액 또는 골수 모세포의 제거를 보이지 않으면 재발 위험이 높아 지므로 치료에 대한 초기 반응을 모니터링하는 것이 중요합니다.

  • 관해가 유도되지 않으면 치료를 강화해야 할 수 있습니다.

CNS 예방을 시작하고 Ommaya 저장소 또는 여러 요추 천자 를 통해 척수강 내 화학 요법시행합니다.

조합 :

중추 신경계 예방은 다음을 통해 달성 할 수 있습니다. [46]

에서 필라델피아 염색체 ALL 양성 초기 유도 치료 강도는 전통적으로 덜 주어졌다 초과 할 수있다. [47] [48]

통합 / 강화 고용량의 화학 요법을 사용하여 종양 부담을 더욱 줄입니다. 일반적인 프로토콜은 다양한 복합 약물 조합에서 블록으로 주어진 다음을 사용합니다 (개인의 위험 범주에 따라 1-3 블록으로 다릅니다).

중추 신경계 재발은 하이드로 코르티손 , 메토트렉세이트 및 시타 라빈 의 척수강 내 투여로 치료 합니다.

유지 요법 관해 유도 및 강화 요법으로 죽이지 않은 잔류 세포를 죽입니다.
  • 때때로 관해 유도 직후에 시작되고 강화 / 강화 요법의 폭발로 중단 될 수 있음
  • 이러한 잔여 세포는 적지 만 제거하지 않으면 재발을 유발합니다.
  • 유지 요법의 기간은 남아의 경우 3 년, 여아와 성인의 경우 2 년입니다.
일반적인 프로토콜은 다음과 같습니다.

진단시 ALL이있는 성인의 10 ~ 40 %에서 CNS 관련이 있기 때문에 대부분의 제공자 는 유도 단계에서 중추 신경계 (CNS) 예방 및 치료를 시작 하고 강화 / 강화 기간 동안 계속합니다.

성인 화학 요법은 어린 시절의 화학 요법을 모방합니다. 그러나 화학 요법만으로는 질병 재발 위험이 더 높습니다. ALL의 2 가지 하위 유형 (B- 세포 ALL 및 T- 세포 ALL)은 ALL이있는 성인에서 적절한 치료 요법을 선택할 때 특별한 고려 사항이 필요함을 알아야합니다. B- 세포 ALL은 종종 세포 유전 학적 이상 (특히 t (8; 14), t (2; 8) 및 t (8; 22))과 관련이 있으며, 이는 짧은 고강도 요법으로 구성된 공격적인 치료가 필요합니다. T-cell ALL은 시클로 포스 파 미드 함유 제제에 가장 많이 반응합니다. [45]

는 AS 화학 요법은 집중적이고 장기화 될 수있다, 많은 사람들은이 정맥 큰 정맥에 삽입 된 카테터 (A 되나 중심 정맥 카테터 또는 히크 라인 ), 또는 Portacath , 일반적으로 낮은 감염의 위험과 위해, 쇄골 근처에 배치를 고환이 암의 저장소 역할을 할 수 있기 때문에 남성은 일반적으로 여성보다 더 긴 치료 과정을 견뎌냅니다. [ 인용 필요 ]

방사선 요법

방사선 요법 (또는 방사선 요법)은 뼈 통증 부위, 질병 부담이 높은 부위 또는 골수 이식 준비 (전신 방사선 조사)의 일부로 사용 됩니다. 과거에 의사들은 뇌에서 백혈병의 발생 및 / 또는 재발을 방지하기 위해 중추 신경계 예방을 위해 뇌 전체 방사선 형태의 방사선을 일반적으로 사용했습니다. 최근 연구에 따르면 CNS 화학 요법은 좋은 결과를 제공하지만 발달 부작용이 적다는 것을 보여주었습니다. 그 결과 뇌 전체 방사선의 사용이 더욱 제한되었습니다. 성인 백혈병의 대부분의 전문가들은 척추 강내 화학 요법을 사용하는 대신 CNS 예방을위한 방사선 요법 사용을 포기했습니다. [49] [7]

생물학적 치료

백혈병 림프 아세포에 대한 조합 효과를 기반으로 생물학적 표적을 선택하면 ALL 치료 효과의 개선을위한 임상 시험으로 이어질 수 있습니다. [50] 티로신 키나제 억제제 등 (TKIs) 이마티닙은 종종 환자를위한 치료 계획에 통합 체 Bcr-ABL1 + (PH +) ALL. 그러나, ALL의이 아형은 화학 요법과 TKI의 조합에 자주 내성이 있으며 재발시 동종 줄기 세포 이식이 종종 권장됩니다. [49]

CD19-CD3 이중 특이성 단일 클론 뮤린 항체 인 Blinatumomab 은 현재 새로운 약물 요법으로서의 가능성을 보여주고 있습니다. CD3 T- 세포를 B 세포의 CD19 수용체와 결합시킴으로써 염증성 사이토 카인, 세포 독성 단백질의 방출 및 CD19 B 세포를 죽이는 T 세포의 증식을 유도하는 반응을 촉발합니다. [7] [45]

면역 요법

키메라 항원 수용체 (CAR)는 ALL에 대한 유망한 면역 요법 으로 개발되었습니다 . 이 기술은 ALL을 치료하는 방법으로 세포 표면 마커 CD19 를 인식하도록 설계된 단일 사슬 가변 단편 (scFv)을 사용합니다 .

CD19는 모든 B 세포에서 발견되는 분자이며 잠재적으로 악성 B 세포 집단을 구별하는 수단으로 사용할 수 있습니다. 이 요법에서 마우스는 CD19 항원으로 면역화되고 항 -CD19 항체를 생산합니다. 골수종 세포주에 융합 된 마우스 비장 세포에서 개발 된 하이 브리 도마 는 CD19 특이 적 항체를 암호화하는 cDNA의 공급원으로 개발 될 수 있습니다. [51] cDNA를 서열화하고 가변 중쇄 및 상기 항체의 가변 경쇄를 코딩하는 서열을 작은하여 함께 클로닝 펩타이드 링커. 이 결과 시퀀스는 scFv를 인코딩합니다. 이것은 이식 유전자 로 복제 될 수 있습니다., CAR의 endodomain이 될 것을 인코딩합니다. 다양한 배열의 서브 유닛이 엔도 도메인 역할을하지만, 일반적으로 scFv에 부착되는 힌지 영역, 막 관통 영역, CD28 과 같은 공동 자극 분자의 세포 내 영역 ITAM 반복을 포함하는 CD3- 제타 의 세포 내 도메인으로 구성 됩니다. 자주 포함되는 다른 시퀀스는 4-1bbOX40 입니다. [52] scFv가 endodomain 및 시퀀스를 포함하는 최종 유전자 서열은, 그 사람으로부터 얻어진 확장된다 면역 이펙터 세포에 삽입되는 생체 외 . 시험에서 이들은 다음을 수행 할 수있는 T 세포 의 한 유형 이었습니다.세포 독성 . [53]

효과기 세포에 DNA를 삽입하는 것은 여러 방법으로 수행 할 수 있습니다. 가장 일반적으로 이것은 이식 유전자를 인코딩 하는 렌티 바이러스사용하여 수행됩니다 . 의사 형,자가 불 활성화 렌티 바이러스는 원하는 이식 유전자를 표적 세포에 안정적으로 삽입하는 효과적인 방법입니다. [54] 다른 방법에는 전기트랜 하지만 유전자의 발현이 시간에 이러한 감소는 효능에 제한된다.

그런 다음 유전자 변형 된 이펙터 세포를 환자에게 다시 이식합니다. 일반적으로이 과정은 주입 된 T 세포의 효과를 강화하는 것으로 밝혀진 cyclophosphamide 와 같은 컨디셔닝 요법과 함께 수행됩니다 . 이 효과는 세포가 서식하는 면역 학적 공간을 만드는 데 기인합니다. [52] 의 결과로서 전체 프로세스 이펙터 세포 종양 세포를 인식 할 수 있으며, 일반적으로 T 세포, 항원 의 독립적 인 방식으로 복합체 주요 조직 적합성 및 세포 독성 반응을 개시 할 수있다.

2017 년에 tisagenlecleucel다른 치료법에 적절하게 반응하지 않거나 재발 한 급성 B 세포 림프 구성 백혈병 환자를위한 CAR-T 치료법 으로 FDA의 승인을 받았습니다 . [55] 22 일 공정에서, "약"은 사람마다 정의된다. 각 사람에게서 정제 된 T 세포는 키 메릭 항원 수용체를 암호화하는 유전자를 백혈병 세포를 인식하는 DNA에 삽입하는 바이러스에 의해 변형됩니다. [56]

모두 재발

일반적으로 초기 치료 후 ALL에서 재발을 경험하는 사람들은 유도 요법 후 완전 관해 상태를 유지하는 사람들보다 예후가 더 나쁩니다. 재발 성 백혈병이 초기에 시행 된 표준 화학 요법에 호의적으로 반응 할 가능성은 낮으며, 대신 이들 환자는 재유도 화학 요법에 이어 동종 골수 이식을 시행해야 합니다. 이러한 재발 환자는 또한 블리투모 맙을 투여 받을 수 있습니다. 블리투모 맙 은 독성 효과의 증가없이 관해율과 전체 생존율을 증가시키는 것으로 나타났습니다. [57]

저선량 완화 방사선은 또한 중추 신경계 내부 또는 외부의 종양 부담을 줄이고 일부 증상을 완화하는 데 도움이 될 수 있습니다.

최근 에는 티로신 키나제 억제제 인 다 사티 닙 의 사용에 대한 증거와 승인도있었습니다 . Ph1- 양성 및 이마티닙 내성 ALL 환자의 경우 효능을 보였지만 장기 생존 및 재발 시간에 대한 더 많은 연구가 필요합니다. [45]

부작용

화학 요법이나 줄기 세포 이식은 출혈을 예방하기 위해 혈소판 수혈이 필요할 수 있습니다. [58] [59] 또한, 발전 할 수있는 줄기 세포 이식을받은 환자 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)을. 중간 엽 간질 세포를 사용하여 GvHD를 예방할 수 있는지 여부를 평가했습니다. 줄기 세포 이식 후 모든 원인의 사망률과 만성 급성 이식편 대 숙주 질환의 완전한 소멸에 대한 이식편 대 숙주 질환을 치료하는 중간 엽 간질 세포의 치료 효과에 대한 증거는 매우 불확실합니다. 중간 엽 간질 세포는 예방 목적으로 사용되는 경우 모든 원인 사망률, 악성 질환의 재발 및 급성 및 만성 이식편 대 숙주 질환의 발생률에 거의 또는 전혀 차이가 없을 수 있습니다.[60]

지지 요법

ALL과 같은 혈액 학적 악성 종양이있는 성인 환자의 표준 치료에 신체 운동을 추가하면 사망률, 삶의 질 및 신체 기능에 거의 또는 전혀 차이가 없을 수 있습니다. 이러한 운동은 우울증을 약간 감소시킬 수 있습니다. 또한 유산소 운동은 아마도 피로를 줄여 줄 것입니다. 증거는 불안과 심각한 부작용에 대한 영향에 대해 매우 불확실합니다. [61]

예지

화학 요법과 조혈 줄기 세포 이식이 개발되기 전에, 어린이들은 감염이나 출혈로 인해 중앙값 3 개월 동안 생존했습니다. 화학 요법의 출현 이후 소아 백혈병의 예후가 크게 개선되었으며 ALL을 가진 어린이는 치료 시작 4 주 후 성공적으로 관해에 도달 할 확률이 95 %로 추정됩니다. 선진국에서 ALL과 함께 소아과 치료를받는 사람들은 5 년 생존율이 80 % 이상입니다. 유도 화학 요법을받는 성인의 60 ~ 80 %가 4 주 후에 완전히 차도를 보이고 70 세 이상은 치료율이 5 % 인 것으로 추정됩니다. [44] HUTTER JJ (6 월 2010). "어린 시절 백혈병". 검토중인 소아과 . 31(6) : 234–41. DOI : / pir.31-6-234 10.1542을 . PMID 20516235 .</ ref>

소아과 치료를받는 사람과 ALL이있는 성인의 5 년 및 10 년 전체 생존율 그래프

그러나 다양한 요인에 따라 개인마다 ALL에 대한 다른 예후가 있습니다.

  • 성별 : 암컷이 수컷보다 더 잘 사는 경향이 있습니다.
  • 인종 : 백인아프리카 계 미국인 , 아시아 인 또는 히스패닉 보다 급성 백혈병에 걸릴 가능성이 더 높습니다 . 그러나 그들은 또한 비 코카서스 인보다 예후가 더 좋은 경향이 있습니다.
  • 진단시 연령 : 1 ~ 10 세 아동은 ALL이 발달하고 치료 될 가능성이 가장 높습니다. 고령자의 경우는 치료를 더 어렵게 만들고 예후를 더 악화시키는 염색체 이상 (예 : 필라델피아 염색체)으로 인해 발생할 가능성이 더 높습니다. 고령자들은 또한 모든 치료를 견디기 어렵게 만드는 동반 병적 의학적 상태를 가질 가능성이 있습니다.
  • 진단시 백혈구 수가 30,000 (B-ALL) 또는 100,000 (T-ALL)을 초과하면 결과가 더 나빠집니다.
  • 중추 신경계 ( 또는 척수 ) 로 퍼지는 암 은 더 나쁜 결과를 초래합니다.
  • 형태 학적, 면역 학적 및 유전 적 하위 유형
  • 초기 치료에 대한 환자의 반응과 완전한 관해에 도달하는 데 필요한 긴 시간 (4 주 이상)
  • ALL의 조기 재발
  • 최소 잔류 질병
  • 다운 증후군 및 기타 염색체 이상 (이배 수성 및 전좌)과 같은 유전 적 장애 [62]
어린이 [63] [64] [65]
인자 불리한 유리한
나이 <2 년 또는> 10 년 3 ~ 5 년
섹스 남성 여자
경주 검정 코카서스 사람
기관 비대 선물 결석
종격동 종괴 선물 결석
CVS 참여 선물 결석
백혈구 수 B-ALL> 30,000mm 3 T -ALL> 100,000mm 3 낮은
헤모글로빈 농도 > 10g / dl <10g / dl
세포 유형 비림 포 이드 림프구
세포 계통 Pre B 세포 +

T-ALL (어린이)

초기 Pre B 세포
핵형 전좌 과 배수성
치료에 대한 반응 느린

혈액에서 폭발을 제거하는 데 1 주 이상

빠른

혈액에서 폭발을 제거하는 데 1 주 미만

차도 시간 > 4 주 4 주 미만
최소 잔류 질병 3 ~ 6 개월에 양성 1 개월 (어린이) 또는 3 개월 (성인)에서 음성

세포 유전학의 특징적인 큰 변화의 연구 염색체암 세포는 , 결과의 중요한 예측 인자이다. [66] 일부 세포 유전 학적 아형은 다른 사람보다 더 나쁜 예후를 가지고있다. 여기에는 다음이 포함됩니다. [17]

  • t (9,22) 양성 -ALL ( 성인 ALL 사례의 30 %) 및 기타 Bcr-abl- 재 배열 백혈병은 예후가 좋지 않을 가능성이 더 높지만 화학 요법과 Bcr-abl 로 구성된 치료로 생존율이 증가 할 수 있습니다. 티로신 키나제 억제제. [45]
  • 염색체 4와 11 사이의 전위는 약 4 %의 경우에서 발생하며 12 개월 미만의 영아에서 가장 흔합니다.
세포 유전 학적 변화 위험 범주
필라델피아 염색체 예후 불량
t (4; 11) (q21; q23) 예후 불량
t (8; 14) (q24.1; q32) 예후 불량
복잡한 핵형 (4 개 이상의 이상) 예후 불량
낮은 저 배수성 또는 거의 3 배성 예후 불량
염색체 7의 삭제 예후 불량
8 번 삼 염색체 성 예후 불량
높은 과 배수성 (3 염색체 4, 10, 17) 좋은 예후
del (9p) 좋은 예후
  • Hyperdiploidy (> 50 염색체)와 t (12; 21)은 좋은 예후 인자이며 소아 ALL 사례의 50 %를 차지합니다.
골수 세포 유전학 기반
예지 세포 유전 학적 발견
유리한 과 배수성> 50; t (12; 21)
중급 과 배수성 47-50; 정상 (diploidy); del (6q); 8q24 재배치
불리한 저 배수성-거의 반수성; 4 배체 근처; del (17p); t (9; 22); t (11q23)

분류되지 않음 ALL은 중간 예후의 위험이 간주됩니다, [67] 어딘가에서 사이 좋은 가난한 위험 범주.

역학

모두 약 876,000 명의 사람들이 영향을 받았으며 2015 년에 전 세계적으로 111,000 명이 사망했습니다. [11] [9] 3 ~ 7 세 사이에서 가장 높은 비율로 어린이와 성인 모두에서 발생합니다. 약 75 %의 사례가 6 세 이전에 발생하고 40 세 이후에 2 차 상승이 발생합니다. [44] 아동 1500 명 중 1 명이 발병하는 것으로 추정됩니다. [8]

영향을받은 사람들의 광범위한 연령 프로필을 고려할 때, 모든 사람은 연간 100,000 명당 약 1.7 명에서 새로 발생합니다. [5] ALL은 성인의 약 20 %, 소아 백혈병의 80 %를 차지하여 가장 흔한 소아암입니다. [5] 80 ~ 90 %의 소아가 치료에 대해 장기적으로 완전 반응을 보일 것이지만 [41] : 1527 소아 암 관련 사망의 주요 원인으로 남아 있습니다. [68] 의 경우 85 %가 B 세포 계통의이고 암수 모두 동일 케이스의 수를 갖는다. 나머지 15 %의 T 세포 계통은 남성이 우세합니다.

전 세계적으로 ALL은 일반적으로 아프리카 인보다 백인, 히스패닉 및 라틴 아메리카에서 더 자주 발생합니다. [69] : 1617 [70] 미국에서 ALL은 아프리카 (15 건 / 백만) 혈통에 비해 백인 (36 건 / 백만) 및 히스패닉 (41 건 / 백만) 혈통의 아동에서 더 흔합니다. [71]

임신

백혈병은 임신과 거의 관련이 없으며 임산부 10,000 명 중 약 1 명에게만 영향을 미칩니다. [72] 임신 사람 백혈병의 관리는 주로 백혈병의 종류에 따라 달라진다. 급성 백혈병은 일반적으로 임신 손실선천적 결함 의 심각한 위험에도 불구하고 , 특히 발달에 민감한 첫 삼 분기 동안 화학 요법을받는 경우 에도 즉각적이고 적극적인 치료가 필요합니다 . [72]

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