아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제 - Acetylcholinesterase inhibitor

아세틸 콜린 에스 테라 제 억제

아세틸 콜린 에스테라아제콜린 에스테라아제 효소 패밀리 의 주요 구성원 인 효소입니다 . [1]억제제 아세틸 ( AChEI 부터) 억제를 아세틸 콜린 분해 아세틸 콜린콜린 (choline)아세테이트 , [2] 이에 작용의 정도와 기간 모두 증가하는 신경 전달 물질 아세틸 콜린 에서 중추 신경계 , 자율 신경신경근 접합부 이며, 아세틸 콜린 수용체가 풍부합니다 . [2]아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제 는 두 가지 유형의 콜린 에스 테라 제 억제제 중 하나입니다 . 다른 하나는 부티 릴-콜린 에스 테라 제 억제제 입니다. [2]

아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제는 가역적, 비가 역적 또는 준비 가역적 (가역적 비가 역적이라고도 함)으로 분류됩니다. [3] [4]

행동의 메커니즘

TEPPsarin 과 같은 유기 인산염 은 신경 전달 물질 인 아세틸 콜린 을 가수 분해하는 효소 인 콜린 에스 테라 제를 억제 합니다.

콜린 에스 테라 제의 활성 중심은 두 가지 중요한 부위, 즉 음이온 부위와 에스테르 부위를 특징으로합니다. 콜린 에스 테라 제의 음이온 성 부위에 아세틸 콜린이 결합한 후, 아세틸 콜린의 아세틸 기는 에스테르 성 부위에 결합 할 수있다. 에스테르 화 부위의 중요한 아미노산 잔기는 글루타메이트, 히스티딘 및 세린입니다. 이러한 잔류 물 은 아세틸 콜린 가수 분해매개합니다 .

에스테틱 부위에서 콜린 에스 테라 제에 의해 촉매되는 아세틸 콜린의 가수 분해 [5]

에스테르 화 부위에서 아세틸 콜린이 절단되어 유리 콜린 모이어 티와 아세틸 화 콜린 에스테라아제가 생성됩니다. 이 아세틸 화 상태는 자체 재생을 위해 가수 분해가 필요합니다. [5] [6]

TEPP와 같은 억제제는 콜린 에스 테라 제의 에스테르 성 부위에서 세린 잔기를 변형합니다.

콜린 에스테라아제가 억제되는 인산화 메커니즘. 오르 가노 포스페이트는 콜린 에스 테라 제의 에스테르 성 부위에있는 세린 잔기에 먼저 결합하고 인산염 분자로 변환 한 후 히스티딘 잔기에 결합합니다. 이것은 에스테르 성 부위의 점유 및 콜린 에스 테라 제의 절단 활성의 억제를 초래한다. [5]

인산화 는 아세틸 콜린의 아세틸 기가 콜린 에스 테라 제의 에스테르 성 부위에 결합하는 것을 억제합니다. 아세틸 기는 콜린 에스 테라 제에 결합 할 수 없기 때문에 아세틸 콜린은 절단 될 수 없습니다. 따라서 아세틸 콜린은 손상되지 않고 시냅스에 축적됩니다. 이로 인해 아세틸 콜린 수용체 가 지속적으로 활성화 되어 TEPP 중독의 급성 증상이 나타납니다. [7] TEPP 의해 콜린의 인산화 (또는 다른 유기 인)은 비가 역적이다. 이것은 콜린 에스테라아제의 억제를 영구적으로 만듭니다. [5] [6]

콜린 에스테라아제는 다음 반응식에 따라 비가 역적으로 인산화됩니다.

이 반응식에서 E는 콜린 에스테라아제, PX는 TEPP 분자, E–PX는 가역적 인산화 콜린 에스테라아제, k 3 는 두 번째 단계의 반응 속도, EP는 인산화 콜린 에스테라아제, X는 TEPP의 이탈기를 나타냅니다.

콜린 에스 테라 제의 비가 역적 인산화는 두 단계로 발생합니다. 첫 번째 단계에서 콜린 에스테라아제는 가역적으로 인산화됩니다. 이 반응은 매우 빠릅니다. 그런 다음 두 번째 단계가 발생합니다. 콜린 에스테라아제는 TEPP와 매우 안정적인 복합체를 형성하며, 여기서 TEPP는 콜린 에스테라아제에 공유 결합됩니다. 이것은 느린 반응입니다. 그러나이 단계 후에 콜린 에스 테라 제는 비가 역적으로 억제됩니다. [5]

콜린 에스 테라 제의 시간 의존적 비가 역적 억제는 다음 방정식으로 설명 할 수 있습니다. [5]

이 공식에서 E 는 남은 효소 활성, E 0 는 초기 효소 활성, t 는 콜린 에스테라아제와 TEPP를 혼합 한 후의 시간 간격, K I 는 콜린 에스테라아제 -TEPP 복합체 (E–PX)의 해리 상수입니다. 나는 TEPP 농도입니다.

반응 메커니즘과 위의 공식은 모두 다른 유기 인산염과도 호환됩니다. 프로세스는 동일한 방식으로 발생합니다.

더욱이, 특정 유기 인산염은 유기 인산염에 의한 지연 성 다발 신경병 증인 OPIDN을 유발할 수 있습니다. 이것은 말초 및 중추 신경계에서 축삭의 퇴행을 특징으로하는 질병입니다. 이 질병은 유기 인산염으로 오염 된 후 몇 주 후에 나타납니다. 신경 병증 표적 에스 테라 제 (NTE)는 질병을 유발하는 유기 인산염의 영향을받는 것으로 믿어집니다. 그러나 TEPP가 OPIDN을 유발할 수있는 유기 인산염 중 하나임을 나타내는 참고 문헌이 없습니다. [8]

용도

아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제 : [5]

지침 권장 사항

치매 환자의 약물 관리를위한 임상 지침은 초기 및 중기 치매 환자를위한 AChE 억제제 시험을 권장합니다. 치매의 동반 건강 상태에 대한 약물 적절성 도구 (MATCH-D) 로 알려진이 지침 은 이러한 약물이 최소한 고려되어야 함을 시사합니다. [16]

부작용

아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제의 잠재적 인 부작용 [17] [18]
경증 – 보통 사라짐 잠재적으로 심각한

콜린 에스 테라 제 억제제의 몇 가지 주요 효과 :

가역적 콜 리노 에스 테라 제 억제제의 투여는 요도 폐쇄 로 인해 소변이 정체 되는 경우 금기입니다 .

과다 복용

적정 단계

  • 같은 신경 학적 증상을 완화하기 위해 중앙 신경 시스템에서 사용하는 경우 리바 스티 그민 에서 알츠하이머 병을 , 모든 콜린 에스 테라 제 억제제는 용량이 몇 주에 걸쳐서 서서히 증가해야하고,이 보통이라고 적정 단계 . 다른 많은 유형의 약물 치료에는 적정 또는 단계적 단계가 필요할 수 있습니다. 이 전략은 부작용에 대한 내성을 구축하거나 원하는 임상 효과에 도달하는 데 사용됩니다. [18] 이것은 또한 우발적 인 과다 복용을 방지하므로 매우 강력하고 / 또는 독성이있는 약물 ( 치료 지수 가 낮은 약물)로 치료를 시작할 때 권장됩니다 .

가역 억제제

으로서 기능하는 화합물 가역 경쟁적 또는 비 경쟁적 저해제 콜린의 그 대부분 치료 용도를 가지고있다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

비교표

가역적 아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제 비교
억제제 지속 주요 행동 사이트 임상 적 사용 부작용
에드로 포늄 짧게 (10 분) [29] 신경근 접합 [29] 중증 근무력증 진단 [29]
네오스 티그 민 중간 (1 ~ 2 시간) [29] 신경근 접합 [29] 내장 [29]
피소 스티 그민 중간 (0.5–5 시간) [29] 신경절 후 부교감 신경 [29] 녹내장 ( 안약 ) 치료 [29]
피리 도스 티그 민 중간 (2 ~ 3 시간) [29] 신경근 접합 [29]
Dyflos [29] 신경절 후 부교감 신경 [29] 녹내장 ( 안약 ) 을 치료하기 위해 역사적으로 [29] 독성 [29]
Echothiophate (비가역) [29] 신경절 후 부교감 신경 [29] 녹내장 ( 안약 ) 치료 [29] 전신 효과 [29]
Parathion (비가역) [29] 없음 [29] 독성 [29]

유사 비가 역적 억제제

콜린 에스 테라 의 준비 가역적 억제제 로 작용하는 화합물 화학 무기 또는 살충제 로 가장 많이 사용되는 화합물 입니다.

또한보십시오

참고 문헌

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외부 링크